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综述频域OCT外层视网膜高反射光带的
综述频域OCT外层视网膜高反射光带的
▲ 近年来，随着OCT技术的飞速发展，具有高分辨率的第4代频域OCT（spectral-domainOCT,SD-OCT）已在眼科临床上广泛使用，这对各类视网膜疾病的正确诊断、病情评估、病情发展及手术预后评估等都产生了深远影响[1]。在临床实践中，高分辨率的SD-OCT为眼科工作者带来的最大进步之一即在于对黄斑区外层视网膜的成像解读，表现为可分辨的高反射光带从时域OCT（time-domainOCT,TD-OCT）的3条到现在清晰可辨的4条，从内向外依次是外界膜（externallimitingmembrane,ELM）、光感受器细胞内外节（innersegment/outersegment,IS/OS）交界面连接带、视锥细胞外节末梢（coneoutersegmenttip,COST）和视网膜色素上皮（retinalpigmentepithelium,RPE）[2]。从对应的组织学结构上来看，ELM、IS/OS和COST均在光感受器细胞之内，这3条高反射光带的完整与否直接关系到光感受器细胞的完整性及功能状态。光感受器细胞作为视网膜内第一级神经元，其结构的完整性及良好的功能状态对保证良好视力的重要性是不言而喻的。因此，利用SD-OCT探讨各类视网膜疾病光感受器细胞状态与功能、损伤与修复特点的临床研究已成为眼科研究领域的热点之一。本文就近年来对ELM、IS/OS和COST这三条高反射光带的临床研究成果进行综述。
1、外层视网膜高反射光带相对应的组织学结构及功能
1.1ELM
OCT上ELM所对应的视网膜组织结构较为明确，即为视网膜的外界膜。电子显微镜下的ELM是由光感受器细胞IS起始端细胞膜和Müller细胞基底细胞膜之间桥粒样连接形成的带有多孔的膜样结构构成的。虽然外界膜不是真正的膜，但具有一定的屏障作用。ELM使其外侧的光感受器细胞IS和OS保持完整，IS间彼此不能接触，OS排列有序规律和定向性，保证了光感受器细胞功能的完整和正常[3]。ELM结构完整基本提示IS的完整无损或损伤不严重。一旦ELM不存在，这就意味着IS有损伤，严重的IS损伤就可能发生整个光感受器细胞的变性和死亡。
1.2IS/OS
近几年对IS/OS所对应的视网膜组织结构的认识已有较大进展。以往认为该条带所对应的组织结构是IS顶端、OS基底的交界面以及连接IS、OS的连接绒毛，主要反映OS的完整性[3]。然而，Spaide等[4]通过综合分析以往已发表的文献，结合外层视网膜的解剖结构及OCT图像的纵向反射轮廓（longitudinalreflectanceprofile,LRP），对第2条高反射条带位置进行相互比对，发现IS/OS所对应的视网膜组织并不在光感受器细胞IS/OS交界面，而完全在IS。Lu等[5]则自制了线性扫描OCT（linescan-OCT,LS-OCT），其成像的分辨率在亚细胞水平（横向分辨率约为2μm，轴向分辨率约为4μm），他们使用LS-OCT扫描豹蛙的视网膜，发现IS/OS条带所对应的视网膜组织是光感受器细胞内节椭圆体（ellipsoidsofthephotoreceptorinnersegments,ISe），推测可能与ISe含有大量平行且排列紧密的细长线粒体对光线的反射有关，而IS/OS交界面处却是中低反射光带。由于豹蛙的光感受器细胞较大，超过了LS-OCT的分辨率，因此该研究有较高的准确性。目前，已有一些临床研究将外层视网膜的第2条高反射光带称为ISe[6-7]。年OCT国际命名小组建议将该信号条带称为ellipsoidzone[8]。但是作为一种习惯性称谓，IS/OS目前仍然被广泛使用。
由于IS/OS对应的是ISe内大量的线粒体，那么IS/OS的异常在很大程度上即代表了光感受器细胞线粒体的异常。一旦光感受器细胞的能量代谢出现异常，则其功能必将受到不同程度的损害，甚至导致该细胞的变性和死亡。因此，临床上若发现患者的黄斑区IS/OS存在断裂或缺损，则其视力往往存在异常，哪怕是仅局限于外层的视网膜病变，如大家所熟知的急性区域性隐匿性外层视网膜病变（acutezonaloccultouterretinopathy,AZOOR）。大多数AZOOR患者通过SD-OCT扫描可发现黄斑区IS/OS光带出现紊乱、局部反射减弱、中断或缺失[9]。
1.3COST
使用目前临床上常用的SD-OCT能在大约95%的正常人黄斑区视网膜外层发现4条清晰可辨的高反射光带[10]。Srinivasan等[2]使用超高分辨率OCT（ultra-highresolutionOCT,UHR-OCT）研究证实，在黄斑区位于IS/OS和RPE之间的第3条高反射光带为COST。也有学者将这条高反射光带称为中间线[11]或Verhoeff膜[12-13]。组织病理学认为，Verhoeff膜是由RPE细胞之间的连接复合体组成的，属于RPE细胞的一部分[14]，但第3条高反射光带与RPE反射光带之间有明显的间隙，因此称之为Verhoeff膜并非十分准确。OCT国际命名小组则建议将该信号条带称为interdigitationzone[8]。
光感受器细胞的OS末梢被RPE表面的绒毛突起所包绕，故二者间的关系密切，是很多重要生理功能的结构基础，如RPE对光感受器细胞OS膜盘的吞噬、视黄醛的代谢等。因此，若因OS末梢异常导致光感受器细胞和RPE失去正常的联系，引起OS膜盘不能及时更新或视黄醛代谢异常等，同样会损害正常的视觉功能。目前认为，COST异常可能是光感受器细胞早期或轻度受损的标志[15]。
2外层视网膜高反射光带在视网膜疾病中的表现及意义2.1黄斑裂孔
目前，通过玻璃体切割联合黄斑区内界膜剥除和眼内填充术，黄斑裂孔闭合率可达90%以上。针对直径在μm以上的黄斑裂孔，Michalewska等[16]采用内界膜瓣翻转术封闭裂孔，张潇等[17]采用内界膜移植术封闭裂孔，都提高了此类裂孔的闭合率。但临床研究发现，裂孔闭合未必伴随视力提高，而与OCT上ELM、IS/OS和COST的恢复与否存在一定的联系[18-22]。
黄斑裂孔术后1个月时，IS/OS只有在约4%的患者重现，而在术后6个月时，此光带的恢复率为30%~37%[23-25]。有研究随访术后1年发现，IS/OS的恢复率可高达54%[18]。黄斑裂孔术后视力的提高往往伴随着IS/OS的重现，Wakabayashi等[18]研究发现术后12个月已恢复IS/OS的黄斑裂孔患者，其视力显著优于IS/OS尚未恢复患者的视力；而在IS/OS未能成功重建患者的OCT上常可见到黄斑中心凹存在高反射损害，这些损害被认为是视网膜内神经胶质细胞异常增生所致。由于神经胶质细胞并不具有类似光感受器细胞接收光学信号的功能，因此即使裂孔闭合而没有正常的组织修复，术后视力仍然较差。此外，Oh等[26]研究还发现黄斑裂孔术后视力预后情况与IS/OS的缺损长度相关，即术后IS/OS缺损越长，则术后视力越差。ELM和COST同样与黄斑裂孔的病情及视力预后情况相关[20,27]，甚至有学者研究认为ELM完整与否是决定黄斑裂孔视力预后最重要的因素[18]。最近，Kawashima等[28]研究了黄斑裂孔患眼术前OS间隙的宽度和ELM间隙的宽度与术后视力预后的关系。OS间隙的宽度或ELM间隙的宽度是指在OCT水平扫面线上黄斑裂孔基底部的宽度减去鼻侧以及颞侧脱离于RPE层的OS或ELM的长度。该间隙越长，则意味着术后就有越多的组织修复被神经胶质细胞所替代，并在OCT图像上出现异常的中等反射信号。该研究结果发现，OS间隙的宽度或ELM间隙的宽度越长，则术后视力恢复也越差，能有效预测黄斑裂孔术后视力的预后情况。
ELM、IS/OS和COST在黄斑裂孔术后恢复中存在一定的相关性。ELM缺损总是伴随着IS/OS断裂，但有完整的或已恢复的ELM未必伴随着完整的IS/OS[18,]。黄斑裂孔术后能够恢复COST者仅见于ELM和IS/OS均已恢复的患者，而且COST的缺损长度总是显著大于ELM和IS/OS的缺损长度[20]。Itoh等[21]研究发现，COST恢复首见于黄斑裂孔术后6个月的患者，而重建的ELM和IS/OS在术后1个月时即可见到。以上结果表明，黄斑裂孔术后外层视网膜的修复存在一定的顺序，即ELM最先修复，紧接着是IS/OS，最后才是COST，这与3条光带所对应视网膜组织的功能完全吻合。ELM的重建是光感受器细胞修复的开始，为OS的有序排列及定向性奠定基础；IS/OS的重建反映的是光感受器重要细胞器的再生（目前认为是IS的线粒体），体现细胞正常的功能逐渐恢复；COST的重建则表明细胞之间的联系得以修复，使得光感受器能够进行正常的功能活动，因此，从以上3条光带的恢复情况即可评估黄斑裂孔术后的修复程度，也能对视力预后做出预测。
2.2特发性视网膜前膜
特发性视网膜前膜（idiopathicepiretinalmembrane,IERM）一般不对外层视网膜造成直接的损害，但前膜对于光感受器细胞长期地机械性牵拉使光感受器细胞间接受到损伤[29]，因此，IERM患者视网膜外层的高反射光带也常可发现不同程度的异常。Kim等[30]通过TD-OCT发现，术前完整的IS/OS与IERM术后最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity,BCVA）显著相关，并认为可将IS/OS作为IERM术后预测视力恢复的因素之一。研究表明，若术前IS/OS完整，则术后3个月时的视力显著优于术前IS/OS不完整的患者[29]；若术前IS/OS缺损，则术后视力低于20/50的可能性为术前IS/OS完整者的6.88倍[31]。Watanabe等[32]研究了52只IERM患眼发现，ELM、IS/OS、COST缺损患者的视力分别显著差于三者完整者的视力，且通过多重回归分析发现，COST是影响IERM术前BCVA最重要的因素（β系数为0.，而IS/OS的β系数仅为0.）。米兰等[15]研究了56只IERM患眼发现，IERM患眼黄斑区ELM及IS/OS完整，但其中近2/3患者的黄斑中心凹COST缺损，而且COST缺损者的视力与COST完整者相比明显较差。Itoh等[33]则发现术前COST缺损长度与术后3～12个月的BCVA均显著相关，而IS/OS和ELM的缺损长度则无明显相关，并据此认为术前COST缺损长度可作为预测术后BCVA的最佳参数。
Shimozono等[34]研究了50眼IERM患眼，发现术前OCT的外层视网膜异常仅在24眼中存在COST缺损，占48%，而ELM和IS/OS均无异常。术后1个月，可能是由于手术中撕除前膜的机械牵拉或炎症反应，COST缺损发生率增加，占70%，且出现了IS/OS断裂，占10%，但之后逐渐恢复，而ELM不管是术前还是术后均一直保持完整。说明IERM剥除手术可以造成光感受器细胞受到进一步的牵拉性损害，也提示其受损的顺序是从OS到IS，COST缺损可作为IREM光感受器细胞早期损伤的标志。一旦出现ELM断裂，则说明IERM病情较为严重，其视力预后也往往较差[33-34]。
2.3孔源性视网膜脱离
视网膜脱离（retinaldetachment,RD）后即刻发生光感受器细胞变性及OS长度缩短[35]，若不及时治疗，还可造成光感受器细胞进行性丢失[36]。临床上，即使孔源性视网膜脱离（rhegmatogenousretinaldetachment,RRD）通过手术治疗达到成功复位，但仍有不少患者的术后视力并没有得到相应的提高，临床研究证实这种情况往往与视网膜外层微结构异常有关[37]。通过OCT扫描发现，这类患者的IS/OS常常存在异常且在累及黄斑区的RRD更为常见，可见于43%~83%视网膜已成功复位的患者[35,38]。若RD发生后及时得到手术治疗并成功复位，术后IS/OS也能够逐渐修复。Shimoda等[39]研究发现，RRD视网膜成功复位后IS/OS缺损的发生率从术后1个月的55%降至术后6个月的16%，且伴随着视力的逐渐提高，说明IS/OS可作为RRD术后预测视力预后的因素之一。此外，RRD术后ELM和COST的完整性也与视力预后有关。Lai等[38]研究发现，ELM、IS/OS和COST任一断裂者的视力均较其完整者的视力差，且2条或3条光带同时存在异常者的视力往往显著差于只有1条光带缺损的患者，这意味着累及的光带越多，光感受器细胞受损程度越重，对视力的影响就越大。Gharbiya等[40]还依据黄斑区ELM、IS/OS和COST缺损的长度将RRD术后患者分为2个组，发现术后ELM、IS/OS和COST缺损长度大于μm者的视力均显著低于缺损小于μm的患者。因此，通过OCT扫描结果分析RRD术后光感受器细胞损伤的程度和范围，即可预测患者的视力预后。
2.4年龄相关性黄斑变性
光感受器细胞的完整性与年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）患者治疗前后视力的关系研究较多。Hayashi等[41]发现，采用光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）成功治疗新生血管性AMD后，只有在黄斑区具有完整IS/OS的患者才能获得较好的视力预后。使用其他抗新生血管药物治疗新生血管性AMD的研究也得到了与上述研究一致的结论[42-43]。值得注意的是，Shin等[43]的研究还进一步发现使用抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）药物治疗的新生血管性AMD患者较PDT治疗患者的IS/OS更易恢复或保持完整性，认为抗VEGF药物治疗可能比PDT治疗更能有效地保护或恢复光感受器细胞的结构和功能。此外，Oishi等[11]回顾性分析了例使用PDT治疗的AMD患者，发现COST、IS/OS和ELM出现缺损的比例分别为84.8%、62.7%和34.8%，且ELM与视力的关系较IS/OS和COST与视力的关系更为密切，说明在AMD这种对光感受器细胞损害较重的视网膜疾病中，COST和IS/OS对病情的反应可能过于敏感，而ELM在此类视网膜疾病中预测视力预后的情况较佳。但Shin等[43]却发现在PDT治疗后，末次随访时黄斑区IS/OS的缺损长度（r=0.）较ELM的缺损长度（r=0.）与视力的关系更紧密。总之，对于AMD而言，ELM和IS/OS均可作为预测其预后视力的重要参考因素。
2.5糖尿病性黄斑水肿
DR可以引起血–视网膜屏障（blood-retinalbarrier,BRB）的破坏，使含有蛋白、脂质及细胞等成分的液体渗出视网膜血管。由于蛋白和细胞等大分子物质不能通过ELM，它们便聚集在ELM前，引起渗透压升高，使细胞外液在Henle层和视网膜内核层（innernuclearlayer,INL）蓄积造成黄斑区肿胀，形成糖尿病黄斑水肿（diabeticmacularedema,DME）。DME早期Müller细胞即受累致细胞质肿胀，引起Müller细胞及ELM屏障功能损伤，并进一步导致光感受器细胞的损害[44-45]。正是基于这种自内而外的损伤过程，在OCT上ELM的缺损比例反而高于IS/OS缺损比例[46-47]。
ELM和IS/OS同样可以作为预测DME视力预后的参数。Sakamoto等[48]研究发现，通过玻璃体切割术治疗DME，术后IS/OS完整患者的视力显著优于IS/OS缺损者的视力。此外，Otani等[49]发现ELM也与DME患者的视力相关，且相关性高于黄斑中心凹视网膜厚度与视力的关系。Chhablani等[46]的研究进一步证实，DME玻璃体切割术前ELM的完整性比IS/OS和中央黄斑区厚度能更好地预测视力预后情况。Shin等[47]研究了经玻璃体腔注射曲安奈德成功治疗后的DME患眼61例，发现IS/OS和ELM完整的患者较缺损的患者末次随访视力显著提高，视力与IS/OS和ELM缺损的长度均呈显著负相关，且IS/OS和ELM二者缺损的平均长度较各自单一的缺损长度更能反映其与视力的关系。
2.6视网膜色素变性
视网膜色素变性（retinitispigmentosa,RP）是一种慢性、进行性、遗传性的视网膜疾病，并因光感受器细胞和RPE变性使患者的视功能逐渐丧失。RP患者感受器细胞和RPE呈向心性损害，表现为IS/OS等光带缺损并从周边向黄斑中心凹进展。因此，测量残存的IS/OS等光带可以有效评估RP患者的中央视力。在早期，使用三代OCT就发现，IS/OS的完整性与RP患者的视力显著相关[50]，且残留的IS/OS长度与视网膜敏感度高度相关[51]。若RP进一步进展，则残存IS/OS逐步缩短，并伴随着视网膜敏感度和视力的下降[52]。Hagiwara等[53]使用SD-OCT发现，RP患者残存的ELM、IS/OS和COST长度与平均视网膜敏感度和视力均显著相关，在所有纳入研究的例RP患者中，残留的ELM长度总是显著长于残存的IS/OS长度，而后者又显著长于残留的COST长度，且三者的长度存在相关性，这提示ELM、IS/OS和COST光带的损害相互关联，且光感受器细胞的损害首发于COST，紧接着是IS/OS，最后累及ELM，这与RP的组织病理学研究结果一致[54]。因此，对于RP这种视网膜退行性疾病，使用OCT在活体状态下便能很好地监测疾病的进展及视功能情况。
3小结本文中所讨论的几种视网膜疾病在分析光感受器细胞完整性对视功能的作用、外层视网膜结构损伤及修复特点、光感受器细胞损伤程度评估等方面具有一定的代表性。首先，具备完整且正常的外层视网膜结构是保持一定视功能的前提条件。其次，从黄斑裂孔术后修复过程可以看出，ELM的重建是光感受器细胞修复的基础，只有完整的ELM才能进一步修复IS/OS和COST。从IERM、RRD和AMD等损伤外层视网膜结构的疾病可以看出，光感受器细胞受损的顺序是顺行性的，即由OS逐渐累及IS和胞体；但DME则相反，其受损的顺序是逆行性的，即由胞体逐渐累及IS和OS。因此，光感受器细胞受损的顺序因损伤机制而不同，这些特点均能在OCT上得到体现。此外，外层视网膜光带还能在一定程度上反映光感受器细胞受损的程度。一般而言，COST缺损代表早期或轻度的损害，对于外层视网膜结构损害较小的疾病，如IERM，需更加重视这种敏感指标的变化；IS/OS和ELM则代表中晚期或中重度的损害，对于外层视网膜结构损害较大的疾病，如AMD，则需更加重视这些指标的变化。总之，OCT技术的快速发展为我们提供了简便却极具价值的疾病诊断及评估手段。
来源：中华实验眼科杂志
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