Best病临床特点及基因治疗新进展

Best病(Best’sdisease)又称卵黄样黄斑营养不良(vitelliformmaculardystrophy，VMD)，于年由德国眼科专家FriedrichBest首次描述，是一种少见的常染色体显性遗传性黄斑变性，近年来的研究中发现该病亦可以常染色体隐性方式遗传，也有一些散发病例。Best病白种人多见，发病率约为1/，其患病率男女性别间无明显差异。发病年龄多在幼年及青年，双眼患病，两侧对称，少数病例可先后发病。眼电图(electrooculogram，EOG)的光峰/暗谷比值（LP/DT或称Arden比）下降（＜1.55）是Best病的特征性表现，在无症状的早期即可出现，因此对于具有家族史的患者，即使眼底检查正常也应行EOG检查确定是否为遗传携带者。

Best病主要累及视网膜色素上皮层(RPE)，有着不完全的外显率及多变的临床表型，目前临床上应用最广泛的是Mohler等提出的分期：0期为黄斑区表现相对正常，而EOG异常；I期（卵黄病变前期）为黄斑区RPE轻度异常，中心凹处出现黄色小点，类似蜂房样结构，视力并无损害；Ⅱ期（卵黄病变期）为黄斑区典型卵黄样病损，呈“煎蛋样”外观，此时病变虽很明显而且典型，但患者视力却可以保持正常或只有轻微下降，视功能与眼底改变程度很不相称，因此患者在这一阶段较少就医，故不易发现；Ⅲ期（卵黄破碎期）为黄斑区病变完整性破坏，形似破碎的卵黄，有时病灶内物质脱水凝聚，沉降在囊的下部，上部为液体，并出现液平面，称为“假性前房积脓样外观”，但在多数情况破碎期的卵黄样结构形态很不规则，患者视力明显下降，病人常因此就诊；Ⅳ期（萎缩期）在上述黄斑病变的基础上并发RPE萎缩、瘢痕或脉络膜新生血管形成，患者视力蒙受永久性损害，残留浓厚的中心暗点。本病可伴有渗出性视网膜脱离、黄斑裂孔、视网膜下出血、内斜视、外斜视、远视及散光等。患者对外伤抵抗力弱，受外力后卵黄状物质可能破裂、出血，中心视力持续下降，预后很差。

BEST1（过去称为VMD2）是目前知道的Best病的主要致病基因，编码位于RPE的bestrophin-1蛋白(hBest1)。hBest1是一种多功能蛋白，具有氯离子通道功能及对胞内钙流的调节作用。正常情况下，视网膜感光细胞与RPE的正常附着和相互作用有赖于RPE维持正常的胞内和胞外离子微环境，使RPE更有效地吞噬和降解感光细胞脱落的外节，并保证感光细胞与RPE连接处的液体顺利进入脉络膜。当BEST1发生基因突变时，出现hBest1氯离子转运功能障碍和(或)钙离子信号传导过程异常，影响RPE对感光细胞外节的吞噬作用及溶酶体功能，导致液体及卵黄样物质积聚于视网膜神经细胞层和感光细胞之间使感光细胞与RPE分离，进而阻碍了RPE对感光细胞外节的吞噬，这些含有毒性代谢产物（视黄醇衍生而来的脂褐素前体）的外节便沉积在视网膜神经层外，反过来造成了感光细胞的破坏及RPE的萎缩。的萎缩。

对于Best病治疗方法的研究主要致力于恢复感光细胞与RPE的正常接触。今年2月，宾夕法尼亚大学兽医学院和宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院科学家针对Best病犬模型的基因治疗研究成果在《PNAS》杂志上发表，题目为“BEST1GeneTherapyCorrectsaDiffuseRetina-WideMicrodetachmentModulatedbyLightExposure”。文章中介绍：在Best病犬模型中，光照下幼犬视网膜感光细胞与RPE分离显著恶化，相反则减少。将腺相关病毒(AAV)载体携带健康犬或人类BEST1基因的基因治疗构建体注射到犬疾病模型中，结果证实，基因治疗恢复了视网膜感光细胞与RPE之间连接。当治疗过的犬的眼睛暴露在光线下时，视网膜感光细胞与RPE的分离并没有发生，治疗效果在注射后的四周内非常明显。更令人鼓舞的是，经过治疗犬的眼睛在长达5年的时间里都没有发病，证明该基因疗法在动物模型上的有效性。

据估计，美国及欧洲约有例Best病患者，目前尚没有FDA或欧洲药品管理局批准的治疗方法来治疗这种孤儿遗传性视网膜疾病。年10月31日，美国Ophthotech生物制药公司宣布其已与佛罗里达大学研究基金会(UFRF)及宾夕法尼亚大学(Penn)签署了全球独家许可协议，商业化开发一种用于治疗Best病的新型腺相关病毒(AAV)载体介导的基因治疗产品。除了独家许可协议外，Ophthotech和Penn还签署了赞助研究协议，佛罗里达大学将开展针对Best病的临床前和自然病史的研究。同时Ophthotech计划着手研发新药(IND)的授权申请，预计将在年向FDA提出IND申请。

厦门大学附属厦门眼科中心遗传眼病诊疗中心的庞继景教授指出，作为一种严重影响视力的遗传性黄斑病变，Best病也是厦门眼科中心遗传眼病中心将来重点研究的疾病之一。他们将通过国内外合作，为Best1基因疗法临床试验在中国的尽快开展而努力。庞教授希望已经知道自己是Best1突变致病的这一类黄斑病变患者尽早到厦门眼科中心就诊，为相关临床试验及未来的治疗提前做好准备。

一、庞继景教授出诊时间

时间：每周三上午：8：00—12：00。

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：咨询日当周的周一上午（8：00）或下午（2：30）需要提前到陈龙龙医生处挂普通号进行各项检查。（需要进行两天才能完成的眼底照相、FFA、OCT、ERG、EOG、VEP、光敏感度、视力/视野/色盲等各项辅助检查）

二、陈龙龙医生出诊时间

时间：每周一、周三全天，周二下午2:30-5:00，周四上午8-12点

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：建议患者没有做基因检测的尽可能和双亲一同来厦门眼科中心进行抽血检测，以便得到更准确的遗传检测结果。双亲不能来的，最好携带不能来厦的父母血样来厦就诊。每管2毫升血样，每人四管用EDTA医院抽血后用冰冻瓶水冷藏下带到厦门！遗传检测结果出来后(约3-6个月)，再预约庞继景教授的遗传眼病咨询。

遗传结果出来后，如果患者不能马上前来厦门进行遗传咨询，可以选择厦门眼科中心开发的眼科通进行网上咨询。眼科通下载方法请见年3月31日庞继景遗传咨询号相关文章！

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