糖尿病黄斑水肿DME治疗的新时代

作者:LeighSpielberg

翻译：上海同济医院赵莼医生

审校：上海同济医院王方教授

近年来，影像诊断设备和各种治疗模式的飞速发展预示着DME的治疗进入了一个新的时代。这些进展主要体现在以下几个方面：血管成像OCT、阈值下激光、新的抗VEGF分子以及缓释类固醇植入物正在进入临床。

对于DME发病机制以及个体间差异的深入研究将会实现真正的个体化治疗，从而使患者从中受益。

意大利米兰Vita-Salute大学FrancescoBandello认为：“最近，在DME的治疗方面我们经历了一次重要变革。实际上，这已经是DME治疗的第二次变革了，第一次变革发生在70年代，是由于眼底荧光血管造影和黄斑格栅样光凝的出现而产生的。过去十年，随着OCT和抗VEGF药物的出现，在诊断和治疗方面出现了类似的革新，这真是一个幸运的时代。”

血管成像OCT会取代FA和常规OCT吗？

血管成像OCT是一种非侵入性且无需造影剂的诊断技术，它根据视网膜血管内红细胞的流动来记录血管网的情况。与其他使用造影剂得到的影像不同的是，血管成像OCT避免了渗漏、壁染以及染料积存引起的显像模糊或遮蔽，使成像更加清晰。与经典的FA相比，这使临床医生可以更清楚的看到单个毛细血管，更精确的识别血管的异常。在血管成像OCT上甚至能够看到病变早期小的毛细血管的丢失，这在FA上是很容易漏诊的。

奥地利维也纳医科大学眼科教授、维也纳读片中心主任UrsulaSchmidt-Erfurth预见到了FA在DME治疗中最终会被淘汰。“血管成像OCT的优点在于能够较早检测到FA不能发现的黄斑区血管改变，我认为基于染料的血管造影技术会向多模式OCT转化，血管成像OCT将会逐步取代FA。”她强调了根据血管成像OCT的表现对DME进行新的病理学和临床分类的必要性。在年龄相关性黄斑变性（AMD）中，血管成像OCT对于显示新生血管复发优势明显。

“血管成像OCT将会改变我们看待新生血管形成和血管丢失的方式”瑞士洛桑微创眼部手术诊所的MarcdeSmet博士这样认为。“因为它可以区分表浅的毛细血管丛和深层血管丛，这样可以帮助我们判断在DME病人中是视网膜组织哪一层发生的缺血。目前的研究发现：深层血管丛的作用比我们以前了解的更重要，因为以前我们不能在FA上看到它。在这个解剖层次上，Muller细胞将视网膜中的水分通过水通道和钾通道转运到了血液中，因此，在视网膜深层发生缺血性功能障碍时就会导致我们临床上常见的水肿。”

除了一些成像方面的优点，象临床医生希望的那样，血管成像OCT比经典的FA更安全、更省时、更经济。

目前的治疗标准

根据美国视网膜专家协会在年的调查显示：在美国，当DME累及黄斑中心凹引起视力下降时，百分之九十的视网膜专家都会选用抗VEGF药物作为初始治疗，当然还有些专家有更微妙的想法。

抗VEGF药物注射是目前治疗DME的主要方法

“对DME的各种发病机制，我们研究的还远远不够。我们习惯于把所有的病人都聚集为一组，对他们进行同样的治疗，这样往往会发现有相当比例的患者对该治疗无应答。”Bandello医生说到:”毕竟，大约有百分之三十到四十的患者对抗VEGF治疗的反应不是太好，这提示在DME发展过程中还有其他机制起了持续重要作用。我认为DME未来的治疗依赖于根据DME表型进行的再次分类，从而使患者可以进行个体化治疗。”

个体化治疗

所有接受这篇文章采访的专家都认为DME是一个多因素发病机制的结果。急性和慢性的炎症改变都可能有助于DME的发病。虽然目前主要的治疗药物是VEGF抑制剂，糖皮质激素作为替代治疗也再次得到了重视，尤其是随着玻璃体腔缓释植入材料的出现。

DeSmet医生认为每种治疗方法都有他的作用且各有优劣，“将VEGF作为靶点的治疗当然有效，但是这需要反复注射。而且，由于DME不仅仅是VEGF引起的血管渗漏所致，其他的方法包括类固醇激素的治疗依然是可行的。实际上，缓释类固醇制剂在病人的长期治疗中起到了重要作用，否则的话，病人在忙碌工作的同时还需要承受多次随访的负担。类固醇激素治疗的问题在于它的副作用，所有的激素都会引起白内障和眼内压增高，虽然这种高眼压并不需要手术治疗也不会导致青光眼。”他对欧洲时代杂志这样说。

目前FDA批准了两种玻璃体腔缓释制剂：Ozurdex（地塞米松）和Illuvien（醋酸氟轻松）为DME治疗打开了新的大门。除了药物本身的治疗作用外，这种长期作用的制剂解决了部分病人的依从性问题，而这往往是阻碍这类病人取得较好治疗效果的原因。

“我依然看好激光的治疗前景，不一定是目前的激光，而有可能是阈值下激光。过去20多年来发表的许多文章都说明：这种治疗损伤小而且长期效果好。当我们深入了解了Muller细胞和RPE细胞在糖尿病发病中的作用后，我们会更加欣赏这种非破坏性的激光治疗。”DeSmet医生预言。

Schmidt-Erfurth医生对激光治疗DME的前景就没那么乐观了：“我们正处在治疗模式转换的时期，激光治疗将会成为一种过时的姑息性和破坏性治疗，早晚会被抗VEGF治疗完全取代。”

虽然在临床工作中这种治疗模式的完全转换需要很长的时间，她依然坚信这会发生。在抗VEGF治疗的时代，Schmidt-Erfurth医生认为激光治疗没有任何优点，甚至有可能带来危害。她指出微视野检查可以证实黄斑区激光治疗带来的危害，激光治疗常常会导致眼前微小的暗点，虽然用传统的视力检查不能发现，但是暗点的出现会引起患者视觉质量的下降。

“但是，当患者从抗VEGF药物治疗改为激光治疗时，仍然有可能获得改善。在治疗DME时抗VEGF药物的独特魅力在于，随着时间的延长对药物的需求会逐渐减少。”她补充道。

抗VEGF药物及阿柏西普带来的希望

那么，当一个眼科医生认为对于某个病人最好的治疗是眼内注射抗VEGF药物时，她/他该如何决定具体选择哪个药物呢？对于各种治疗DME的抗VEGF药物，目前的观点又是如何呢？由于DAVINCI、VISTA和VIVID研究均证实了使用阿柏西普治疗比黄斑区激光治疗对提高患者的视力效果更好，很多研究都将目前市场上存在的其他VEGF抑制剂与阿柏西普进行对比，这些比较尤其考虑了各种药物分子的价格差异。

与临床相关的几点值得注意：首先，最近的研究证实了阿柏西普对于DME以及视力不佳的眼睛的治疗效果优于雷珠单抗和贝伐单抗；其次，临床研究发现：对于多次注射雷珠单抗或贝伐单抗治疗反应不佳的DME患者改用阿柏西普治疗后，无论是在解剖结构上还是视力方面都有所改善。对于这一差异的理论解释是，这是由于阿柏西普的药代动力学引起的，因为它对VEGF有更好的亲和力，还能同时结合胎盘生长因子。

那么，这种玻璃体腔反复注射抗VEGF治疗的成本如何呢？尤其在那些没有相对便宜的贝伐单抗，只批准阿柏西普和/或雷珠单抗用于治疗DME的国家。单次玻璃体腔注射阿柏西普的费用大概是欧（2.0mg的剂量），贝伐单抗是44美金（1.25mg的剂量），雷珠单抗美金（0.3mg的剂量）。

Schmidt-Erfurth医生指出：“虽然阿柏西普注射的费用比贝伐单抗贵的多，但是由于其可预见的良好治疗效果，使得这种新的分子药物的使用变的合理。而且，你必须记住，DME和AMD不同，它的治疗并不是无止尽的，很多病人在第一年大概需要注射4-5次，第二年2-3次，第三年时仅需注射1-2次，到了第四年，大部分患眼已经不再需要接受注射治疗。因此，在这样一个相对较短的治疗方案中使用较好的分子药物是值得的。”

显然，共识还未达成。虽然在抗VEGF治疗中有些病人对药物的反应不如其他病人好，但是目前利用传统的方法仍然还不能预测各个病人对治疗的反应如何。“目前，当抗VEGF治疗失败时，我们只是尝试换一种药物或方法，但是这个时候往往已经太晚了。”Bandello医生说。

手术的选择

对于那些使用了很多药物和/或激光治疗后，外层网膜仍持续性水肿的DME患者我们该如何治疗呢？需要进行手术吗?

医院玻璃体视网膜手术学组的JanvanMeurs博士并不热衷于DME的手术治疗。他认为：“目前，对于玻璃体切割术在治疗DME中的作用存在一些一厢情愿的想法，但是缺少实质性的研究支持这些假说。比如，有人认为玻璃体切割术可以增加后段组织的氧供，但是，这一结果很有可能是因为测量时将输液瓶中的氧气也算了进去。以前的研究已经提供了充分的证据表明：在不存在牵引的DME患者中，玻璃体切割术并不能提高患者视力。根据DRCR研究组织建议，对于有明显外层视网膜牵拉的患者，行玻璃体切割治疗是有效的。然而，理想的实验的设计应该是这样的：将存在明显视网膜牵拉的DME患者随机分成两组，一组进行玻璃体切割+抗VEGF治疗，另一组行单纯抗VEGF治疗。”

治疗趋势

展望未来，有很多药物已经在研发中。Luminate（Allegro眼科）是一种整合素拮抗剂，能够阻止整合素受体和血管内皮细胞结合，从而帮助调节血管的形成。Vasotide是一种模拟多肽，已经在三种动物模型的滴眼剂配方中进行了检测，结果显示：它不仅能够结合VEGF受体1还能结合神经纤毛蛋白-1，而这两者在血管内皮细胞中都有表达，因而能够阻止VEGF的产生。Fovista（Ophthotec）是一类抗血小板衍生因子制剂，与抗VEGF药物联合使用时可以增强其药效。

现在我们正处于第二次革新的风口浪尖，血管成像OCT为更详细的分析视网膜状态提供了可能，它能够提供血管开放的信息却不象FA那样存在限制。同时，如果能根据表观遗传差异进行DME分类，并根据DME亚型及发病机制进行个体化治疗，将会取得我们现在只能够希望和想象的结果。

王方，主任医师，教授，博士生导师。现任上海同济医院眼科主任、上海市临床医学中心主任、同济大学医学院眼科研究所执行副所长、中华医学会上海分会委员、上海市玻璃体视网膜学组组长、中国眼科女医生协会委员、中国眼科临床医师协会视网膜专业组委员、中国微循环眼科分会常委。

从年始，每年带领学科最少开展一项与国际接轨的临床新技术。近年开展的新技术包括：黄斑界面疾病手术效果全时跟踪、吊顶灯下视网膜脱离巩膜复位手术、彩色眼底照相引导糖尿病视网膜病变激光光凝的新技术、难治性黄斑裂孔裂孔合拢和ILM带蒂填充。每年完成视网膜手术台以上，49%来自外省市。年获得上海市医学科技进步二等奖、年获上海市科委自然科技奖三等奖和国家华夏科技奖三等奖，发表学术论文70余篇。

关于DME，说它是当今视网膜研究领域热点中的热点一点都不为过。一个事实可以说明这一点：年AAO会前的subspecialtyday，以DME为主题的讨论在所有会议内容中占到30%。此外，深受视网膜专科医师喜爱的一本专业期刊“retinatoday”，几乎每一期都刊载DME相关的研究，甚至为DME出版补充期刊进行专题讨论。DR患者中有临床意义的DME患者占到25%左右。换句话说，四分之一的DR患者饱受DME引起的视力障碍。

这篇报道是DME十年间诊疗路程的一个缩影。高度概括了DME十年中革命性的诊治发展。国内，尽管DME治疗中还存在一些遗憾，但是我们的诊治趋向越来越与国际一致。

首先对于DME诊断，在经历了频域OCT高分辨率、高速成像带给临床医师的惊喜以后，血管成像OCT技术再次涌入，开始进行无创伤性的黄斑视网膜以及脉络膜血管结构检查，除了弥补FFA造影剂渗漏掩盖黄斑毛细血管的真实分布状态外，借助OCT对视网膜的强大分层功能，为识别和诊断视网膜深浅层毛细血管异常提供可能。

其次DME治疗上，在雷珠单抗后，临床上增添了VEGF诱饵受体类抗VEGF药物。同时格栅激光光凝作为DME的辅助治疗依然被一些眼科所应用。而低阈值的黄斑光凝治疗、玻璃体腔激素缓释胶囊应用国内还很少开展。关于玻璃体手术治疗DME，目前仅应用于一些伴有黄斑前膜，或者存在黄斑玻璃体牵引的患者已经成为共识。不仅如此，我们还需要了解，DME是糖尿病的一个并发症，因此任何一种治疗可以呈现多样化的结果，这就是我们所说的个体化差异，它是一个临床面临的挑战。

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