外伤性损伤损害核浆运输,导致TDP43

创伤性脑损伤(TBI)是世界范围内最常见的死亡和残疾原因之一。事实上，创伤性脑损伤导致的继发性损伤可导致长期的神经和神经精神后遗症，包括神经退行性疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病。TBI还与慢性创伤性脑病(CTE)的发展有关，CTE是一种与反复头部创伤相关的进行性神经退行性综合征。反复创伤患者(如CTE)的死后脑组织以及创伤性脑损伤动物模型显示微管相关蛋白(TAU)和TARDNA/RNA结合蛋白(TDP-43)病理变化。TDP-43病理是神经退行性变的标志，在~97%的ALS病例、~45%的额颞叶痴呆(FTD)病例和~60%的AD病例中均有TDP-43表现。尽管有证据表明TDP-43病理作为神经退行性变的生物标志物，但仍不清楚重复创伤如何促进TDP-43蛋白病。TDP-43是一种主要的核DNA/RNA结合蛋白，穿梭于细胞核和细胞质之间。TDP-43调控RNA处理，如基因转录、mRNA剪接、mRNA稳定性、mRNA运输和定位，病理突变破坏RNA代谢。在许多神经退行性疾病中，TDP-43偏离细胞核并聚集在细胞质中。细胞质TDP-43聚集体被认为是神经退行性变的重要机制，因为这些聚集体被异常磷酸化和泛素化。有多种机制被提出来解释神经退行性疾病中TDP-43异常的细胞质积累和TDP-43病理的进行性扩散。TDP-43包含一个类似朊病毒的低复杂度域，并具有一个本质上的无序区域(IDR)，使TDP-43易于聚集。RNA结合蛋白(rbp)中的IDRs被认为在核糖体蛋白颗粒(如p-小体、应激颗粒和神经元颗粒)的组装中起关键作用，提示rbp的突变或异常聚集可能会破坏这些颗粒的动力学。此外，rbp中的IDRs如TDP-43经历了液-液相分离，TDP-43的病理突变改变了液-液相分离，这可能有助于疾病进程。因此，rbp如TDP-43的改变可能是神经退行性变的重要指标。然而，尽管这些机制可能解释了TDP-43病理突变在神经退行性疾病中的作用，但TDP-43如何在无突变的情况下聚集形成并导致神经退行性疾病，如反复创伤患者的大脑，目前尚不清楚。最近有报道称，ALS/FTD中TDP-43的聚集可以隔离核孔蛋白、转运蛋白和其他因子，表明TDP-43的聚集强烈破坏核质转运(NCT)和核孔复合体。此外，在AD、ALS和亨廷顿氏病(HD)中NCT也被破坏，提示在这些神经退行性疾病中有一个共同的功能失调途径。然而，TDP-43在反复颅脑损伤致神经退行性变中的病理机制尚不清楚。此报道之前曾证明，重复的创伤导致果蝇大脑中的泛素、p62和TDP-43包涵体以及应激颗粒病理。在这里，我们对果蝇的大脑进行了蛋白质组学分析，以确定创伤损伤后改变的分子通路。年5月，在Elife杂志上发表了文章“Traumaticinjury

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